嬰幼兒接種疫苗時要注意的皮膚問題

嬰兒有嚴重濕疹時，不可注射卡介苗，以免引起疫苗性濕疹（eczema vaccinatum）。

筆者帶家裡的MINI Coober(迷你哭寶)去打卡介苗，在衛生所的等候區有個大看板，寫著各種預防注射注意事項。



雖然筆者只是皮膚科醫師，看到這個表立刻心領神會。相較於當實習醫師時的茫然，經過多年耳濡目染後，對於這裡面的大部分注射禁忌，大概也都能說出為什麼不可以打的理由。

有些禁忌跟皮膚科有密切相關，例如最上面的卡介苗，注射禁忌就寫了『嚴重濕疹』。這可不是每一個疫苗都有寫的禁忌，顯然有重要意義。另一個也寫出『嚴重濕疹』的是麻疹、德國麻疹、腮腺炎三合一疫苗，是另一個值得討論的問題。

為什麼嚴重濕疹不能接種卡介苗？

卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin vaccine, BCG，)是一種源自牛的分枝桿菌製成的活菌疫苗，用來預防台灣常見的肺結核，主要可避免結核性腦膜炎等嚴重併發症(參2)。因為是活菌，接種到濕疹這類防護力不佳的皮膚表面會造成嚴重的疫苗性濕疹（eczema vaccinatum）。病人接種的地方會出現大片脫屑或結痂的斑塊，更嚴重者甚至會潰爛並流出膿血。（參3）

以前普遍施打的牛痘也會造成疫苗性濕疹

天花所用的疫苗-牛痘（vaccinia/cowpox）也是會造成疫苗性濕疹的重要原因。得到的小孩身上會出現大片的的白色圈狀浮腫皮疹，和卡介苗產稱的疫苗性濕疹雖然一樣稱為eczema vaccinatum，形態上卻大不相同。相較於卡介苗的疫苗性濕疹是整片結痂、流湯、脫屑的斑塊，牛痘的卻是一顆顆白色厚實的環狀皮疹，有時會融合成一大片。但由於天花已經宣布絕跡，目前也不再為嬰兒施打牛痘，這種症狀從此只能從教科書上看到了。

如何治療疫苗性濕疹？

目前對上述兩種疫苗性濕疹都沒有特別有效的治療方式。對於卡介苗的疫苗性濕疹給予抗生素或許有些幫助，但由於肺結核的藥都有某個程度的副作用，兩害相權之下，等病自己好可能比給藥安全多了。對於牛痘造成的疫苗性濕疹則可以考慮使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）與抗病毒藥cidofovir，但這兩種藥物都相當昂貴且不易取得（參4）。因此最好是預防勝於治療，有嚴重濕疹的小孩都不應接種牛痘或卡介苗。

嚴重濕疹不能打麻疹、德國麻疹、腮腺炎三合一疫苗又是怎麼一回事？

關於麻疹、德國麻疹、腮腺炎三合一疫苗，筆者就一直想不通了。回家查了文獻完全沒有查到相關資料。推測這可能是過去觀念或是抄寫時誤植，至少目前查了台灣疾病管制局(參2)，美國CDC、香港疫苗注射中心（參5），都沒有相關資料，唯一可能的是接種這些活病毒疫苗後，減毒的麻疹病毒是所有疫苗中最可能造成紅疹的（發生於5%的接種者），或許會跟濕疹混淆，但這也不是不接種的理由，因此目前建議濕疹的嬰兒還是可以打麻疹、德國麻疹、腮腺炎三合一疫苗。

衛生所這張其實是比較早期的版本。新的版本就單純多了，大家可以參考南投縣衛生局嬰幼兒常規疫苗接種禁忌及注意事項（參6），目前只提到嚴重濕疹不能打卡介苗。

其他疫苗打完的皮膚問題

大部分疫苗都會出現注射處的紅腫熱痛；有些以氫氧化鋁做輔劑增強免疫反應的疫苗會出現局部結節；水痘疫苗會出現類似水痘或帶狀皰疹的反應；破傷風或白喉類毒素則會出現廣泛的蕁麻疹、血管水腫（angioedema）、無特徵的皮疹、以及局部第三型過敏反應（Arthus reaction ）。(參7)筆者根據查到的資料整理了下表供大家參考。其中比較要注意的是注射完破傷風或白喉類毒素的皮膚問題，會影響後續疫苗的注射。

疫苗與成分	反應	原因與處理
大部分疫苗	80%的人注射處出現紅腫熱痛，常在數小時後發生。各種疫苗的嚴重度不同，與過敏反應無關。	對外來物質的正常免疫反應，不用處理。
麻疹（measles)，腮腺炎（mumps）與德國麻疹（rubella）疫苗 (MMR)	5%以下的人出現暫時性，麻疹狀（morbilliform）或無特徵的皮疹（unspecific rashes）	活的減毒麻疹病毒造成輕微的疫苗性麻疹（vaccine-induced modified measles），不用處理。
水痘(varicella)疫苗	3%的人在注射處出現小範圍水痘；3%的人出現叫大範圍的水痘（但比沒接種者得到的輕微得多），偶而出現帶狀皰疹狀的皮疹，但很稀少。	減毒的活病毒造成的輕微水痘/帶狀皰疹。不用處理。
破傷風（tetanus）或白喉(diphtheria)類毒素（Td/Tdap）	5-13%的人出現廣泛的蕁麻疹，血管水腫（angioedema），以及無特徵的皮疹。罕見局部第三型過敏反應（Arthus反應 ），會出現較嚴重的局部發炎。	全身性皮疹：對疫苗中高濃度細菌成分產生的非特異性免疫反應，再打會減輕。 局部第三型過敏反應：抗體濃度太高造成，常是打太多劑類毒素所致，下次接種最好隔十年以上。
氫氧化鋁（aluminium hydroxide）	19%出現皮下結節，常在數月後消失。與過敏反應無關。	對外來物質的正常免疫反應，不用處理。

參考資料

1. 新北市三峽區衛生所看板
2. 衛生福利部疾病管制署http://www.cdc.gov.tw/professional/info.aspx?treeid=5b0231beb94edffc&nowtreeid=dc132e275cf714e3&tid=137574B1AE71668D，網頁中是寫對初期症候的預防效果約85％。

3. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 8th Edition, Chapter 184.

4. https://en.wikipedia.org/wiki/Eczema_vaccinatum

5. http://vaccines.com.hk/mmr.html 香港疫苗注射中心

6. 南投縣衛生局www.ntshb.gov.tw：嬰幼兒常規疫苗接種禁忌及注意事項
http://www.ntshb.gov.tw/Files/Information/20160430113205_%E5%AC%B0%E5%B9%BC%E5%85%92%E5%B8%B8%E8%A6%8F%E7%96%AB%E8%8B%97%E6%8E%A5%E7%A8%AE%E7%A6%81%E5%BF%8C%E5%8F%8A%E6%B3%A8%E6%84%8F%E4%BA%8B%E9%A0%85.pdf

7. http://www.dermnetnz.org/topics/adverse-skin-reactions-to-vaccines/

[回想皮膚科學]蘭格罕細胞組織球增生症（Langerhans cell histiocytosis）

蘭格罕細胞組織球增生症（Langerhans cell histiocytosis）是一種發生於兒童的腫瘤。雖然病理切片看起來是良性的，卻有惡性腫瘤般的臨床行為，也會侵犯其他組織。這種病雖然不治療會有致命危險，但絕大多數的病人經過適當治療都會完全康復。由於這種病與遺傳與感染無關，只要好好配合治療，都可以圓滿解決。

筆者記得當年考皮專時，錯的兩題之一就來自這個病，因此這次抱著訂正錯誤的心情完成了這個疾病的整理，希望對大家有幫助。

Carlo Gelmetti+鄭煜彬  整理

Introduction
Histiocytoses包括那些細胞?	Mononuclear phagocytes: monocytes(血)、macrophages(組織)、dendritic cells(組織)
Monocytes的起源是哪裡的細胞?	Pluripotential stem cells in bone marrow
Histiocytes的本質是什麼?	Connective tissue macrophages & dendritic cells (nonlymphoid mononuclear cells)
Dendritic cells是皮膚中的何種細胞變成的?	Langerhans cells
Dendritic cells和follicular dendritic cells來源的差異為何?	Dendritic cells來自骨髓(hematopoietic origin)，follicular dendritic cells(位於淋巴結)來自結締組織(mesenchymal origin)
Langerhans cells的型態、特殊胞器、細胞標記為何?	型態： long cytoplasmic projections+ kidney-shaped nucleus.(腎形/咖啡豆的由來) 特殊胞器：Langerhans/ Birbeck granule(tennis racket) 標記：Langerin (CD207): 把抗原吃入Birbeck granules 並表現在外的受器 CD1a, S100, MHCII, CD4 and (adenosine triphosphatase, α-d-mannosidase, and peanut lectin)
Langerhans cells遇到抗原會如何?	移行到淋巴結，呈現抗原給naïve T cells
Langerhans cells在骨髓的precursor還會變成哪些細胞(3)?	Indeterminate cells: 不成熟的Lcs，缺Birbeck Dermal dendritic cells: perivascular Lcs Dermal macrophages:位於正常真皮, 發炎時增加
Macrophage的細胞標記為?	CD68
Macrophage會分化成哪幾種giant cells(4)?	Foreign body, epithelioid, Touton, & Langhans types.
Langerhans Cell Histiocytosis(LCH/ histiocytosis X): Introduction, Epidemiology, Etiology and Pathogenesis
LCH包括哪幾種歷史上的疾病?(4)	Letterer–Siwe disease, Hand–Schüller–Christian disease, eosinophilic granuloma of bone, and Hashimoto–Pritzker disease(目前已捨棄此分類，但很多書籍仍會提到)
LCH好發於那種族群?	Male children, 1–3 y/o.
Histiocytoses是指那些細胞的異常?	Dendritic cells/ macrophages(mononuclear phagocyte system)增生與失控的活化。
Histiocytoses有哪些候選的起因?	viral infection, cytokine/adhesion molecules異常, gene缺陷。
Histiocytoses屬於reactive or neoplastic disease?	仍有爭議。 Reactive dz的理由(1)分化良好(2)和肉芽組織細胞相同 (3)會自動消失 Neoplasticdz的理由(1) 來自骨髓，有clonality (2) 有家族病例(3) 有染色體不穩定、p53異常(4) 合併myelodysplastic marrow.
LCH: Clinical Findings
Letterer–Siwe disease的急慢性、影響範圍、好發族群、良惡性如何?	Acute, disseminated, multi-systemic form Infants or newborns. (不治療會致命) (等於Multisystem Disease, high/low risk groups)
Hand–Schüller–Christian disease的急慢性、影響範圍、好發族群如何?	Chronic, multifocal, single-systemic form Childhood, progressive form (等於Single-system Disease, Multiple site)
Eosinophilic granuloma的急慢性、影響範圍、好發族群如何?	Localized, benign form (等於Single-system Disease, Single/Multiple site)
Hashimoto–Pritzker disease的急慢性、影響範圍、好發族群如何?	Localized,benign, self-healing form Infants or newborns. (等於Single-system Disease, Single site)
目前學界如何分類?	Single-system Disease： Single site/localized: one bone, one lymph node, and skin Multiple site: bones, lymph nodes Multiple-system Disease: Disseminated disease Low-risk group: skin, bone, lymph node, pituitary High-risk group: hematopoietic system, lungs, liver, and spleen
影響骨頭哪些部位時屬於CNS-risk lesions?	頭骨前下方，即anterior & middle cranial fossae(不含頭蓋骨、posterior cranial fossa)
LCH: Cutaneous Lesions
LCH最早出現、最常見的病灶位於哪個器官?	皮膚(因為Langerhans cell有強烈的epidermotropism)
典型皮膚病灶的外觀為何?	A 1–2 mm, translucent, rose-yellow, scaly papule(±vesicles, pustules, nodules, ulcer, crust)
LCH皮膚病灶有哪四種types?	Papules, vesiculopustules, xanthomatous, noduloulcerative
皮膚的LCH最常位於何處?(3)	Trunk Skin fold(like intertrigo):retroauricular, axillary, & genital folds Scalp( like seborrheic dermatitis or folliculitis, alopecia)
LCH在那些地方容易融合成xanthomatous plaques?	Medial chest, midback, and temporoparietal scalp (可參考Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine圖147-4, C)
LCH的nail change 包括哪些特徵?	Nail fold/matrix Paronychia→nail fold destruction→fragile lamina, longitudinal grooving Nail bed Subungual pustules→subungual hyperkeratosis, onycholysis, pigmented/purpuric striae
Hashimoto–Pritzker disease有哪些別名?	Self-healing LCH, self-healing reticulohistiocytosis, self-regressive cutaneous LCH(強調會自動消失)
Hashimoto–Pritzker disease的臨床表現為何?	Multiple/solitary firm, red to red–brown nodules→papulonodules with elevated borders+ulcer→ brown crusts→whitish atrophic scars
Hashimoto–Pritzker disease類似那些疾病(2)?	Infantile angiomas, chickenpox
Hashimoto–Pritzker disease病程約多久?	2–3 months (after birth)
LCH的mucous membrane lesions有何特徵?	Noduloulcerative lesions at perioral, gingival, perigenital, and perianal regions
LCH發生於口腔會有那些症狀?	嘴破：Pain, aphthae, gingival bleeding, candidiasis, 牙齒：teeth loss and premature eruption
LCH: Non-cutaneous Lesions
LCH會影響哪些器官?	Bones, lungs, bone marrow, liver, spleen, and lymph nodes.
皮膚之外LCH最常出現何處?	Bone
LCH易影響哪些骨頭?	巨蝕(蝕骨)細胞多的骨頭(頭骨與受骨質疏鬆影響的骨頭)：skull, mandible, femur, pelvis, & spine
LCH影響骨頭時易有那些症狀?	Pain, tenderness, soft tissue swelling, deformation, fracture or medullar compression, bone marrow loss(三線都可能低)
頭骨的那些部分常被LCH影響?	Temporoparietal(map-like: osteolytic), maxillary, mastoid region
LCH影響頭骨時會有那些疾病?	CNS: 神經學症狀、seizures, ↑intracranial pressure Eye: exophthalmos 腦垂腺：diabetes insipidus, growth retardation Teeth: teeth loss & premature eruption
骨頭病灶有哪些特徵時預後最好?	Isolated bone lesions with beveled(斜角的) margins, without sclerosis(請參考下圖，表示病灶會和骨頭表面形成斜角)
LCH常影響哪些人的肺部?	The elderly
LCH影響肺部有哪些症狀?	Dyspnea, tachypnea with rib retraction, cough, cyanosis, and thoracic pain(S/S of Mediastinal compression and pneumothorax)
LCH的胸部X光有什麼特徵?	classic “honeycomb” appearance or amicronodular/reticulonodular pattern
LCH對Pulmonary function tests結果有何影響?	Restrictive lung disease(↓ pulmonary volume)
肺部的LCH如何確診?	Bronchoalveolar lavage中>5%是Langerhans cells
LCH發生distension of the abdomen代表什麼問題?	因Langerhans cell浸潤造成hepatosplenomegaly
LCH對肝脾有什麼影響?	Hepatosplenomegaly, liver fibrosis, biliary cirrhosis, liver failure
LCH常影響哪處的淋巴結?	Cervical lymph nodes(massive!)
Aggressive form of LCH會有那些全身性症狀?	Malaise, weight loss, failure to thrive, nausea, myalgia, arthralgia, and fever(全身性發炎的症狀)
Laboratory Tests and Images
LCH需做哪些實驗室檢查?	腦垂腺：Electrolytes,UA, urine osmolality, Serum glucose level, TSH 肝臟：Liver function tests 骨髓：CBC, coagulation profile, T- & B-cell counts, T-cell subset analysis, Serum protein electrophoresis, ESR, CRP 其他檢查視受影響器官而定
LCH需做哪些影像檢查?	X ray, HRCT, gadolinium-enhanced MRI, bone scan, PET(做哪些部位視受影響器官而定)
Histopathologic, Immunohistochemical, and Ultrastructural Evaluation
皮膚LCH不切片時如何檢查?	Scraping early papules: 做cytologic examination
LCH共通的特徵為何?	Typical LCH cells: 4-5X larger than small lymphocytes, an irregular/vesiculated nucleus,  kidney shaped, and abundant eosinophilic cytoplasm
LCH有哪三種histologic patterns?	(1) proliferative(early papules), (2) granulomatous(chronic stage)(3) xanthomatous(late lesions)
Proliferative reaction的病理特徵為何?	(1) epidermotropic lichenoid infiltration in the upper dermis(2) the epidermis is compressed, thinned, invaded, and destroyed (長太快，表皮被壓縮)
Granulomatous reaction的病理特徵為何?	(1) neutrophils, lymphocytes, and plasma cells(mixed infiltrate) (2)multinucleated giant cells(3) eosinophils
Xanthomatous reaction的病理特徵為何?	(1) foam cells (2) multinucleated giant cells (foreign-body type >Touton)(3) eosinophils
Xanthomatous reaction在何種LCH的傳統分類會出現?	Hand–Schüller–Christian disease(HSC)
同一名病人會有幾種histologic patterns?	1-3種都可能
LCH的giant cells細胞質特徵為何?	Acidophilic/ eosinophilic or a “ground glass” appearance
LCH出現哪種標記代表有 good prognosis and limited disease?	E-cadherin (frozen tissue samples優於paraffin-embedded tissue)
Differential Diagnosis
LCH須要和哪些疾病鑑別診斷?	Papulosquamous: seborrheic dermatitis, guttate psoriasis, pityriasis lichenoides Infections with vesicles/pustules: scabies, varicella, candidiasis Infections with scales: tinea Cell infiltration: non-LCH, hyperlipidemic xanthomatosis, urticaria pigmentosa, leukemia
LCH發生於neonatal period常被誤診為哪些常見疾病?	Eczema, miliaria, scabies, and varicella(因為脫屑紅疹合併水泡、膿泡)
LCH在頭皮要和哪些疾病鑑別診斷?	scales: seborrheic dermatitis, tinea pustules: folliculitis decalvans
LCH在臉要和哪些疾病鑑別診斷?	scales: seborrheic dermatitis pustules: rosacea, perioral dermatitis
LCH在Intertriginous areas要和哪些疾病鑑別診斷?	Intertrigo Candidiasis Hidradenitis suppurativa Darier disease
LCH在軀幹要和哪些疾病鑑別診斷?	Papules: lichen nitidus/ planus, Non-LCH, Urticaria pigmentosa, leukemia Vesicles: miliaria, scabies, varicella
LCH的病灶偏紅時要和哪些疾病鑑別診斷?	Infant: Diffuse neonatal hemangiomatosis, Blueberry muffin baby Adult: Cherry angioma
Complications
LCH易有哪些感染?	Candidiasis &  dermatophytosis(especially LSD，因人類對真菌的免疫力來自Langerhans cells)
LCH易伴隨哪些惡性腫瘤?	Solid tumors (lung tumors, celiomesenteric neuroblastoma), lymphomas, or acute leukemia
LCH和惡性腫瘤的因果關係為何?	LCH可能只是惡性腫瘤造成的reactive process，或是LCH接受化放療後才產生惡性腫瘤
Prognosis and Clinical Course
哪些因子代表預後不佳(3)?	an early-onset (< 2 y/o), extensive disease(lesions/ involved systems多), and organ failure
哪些因子代表預後佳(5)?	A small number of lesions, nodular lesions, prompt resolution, only one organ system (skin or bones), and adults
病理特徵和預後有何關係?	關係不大
治療反應與預後有何關係?	對一開始的治療反應越快/越好者預後較佳。
xanthomatous lesions可能有何臨床意義?	a disseminated aggressive form→a progressive chronic form(但許多人認為無關)
哪些organ failure對預後有明顯影響?	Liver, bone marrow(伴隨感染), and lung
Diabetes insipidus出現與否對預後影響如何?	沒有影響
哪些身體檢查/實驗室數據出現時預後不好?	Nail changes Liver/spleen: jaundice, hepatic failure, hepatosplenomegaly(platelet & coagulation factor均降，易有purpura) Bone marrow: thrombocytopenia, anemia
Hypercalcemia在LCH代表哪兩種情形?	Bone absorption or excess prostaglandin
如何分辨neonatal/infant LCH是否為self-regressive cutaneous LCH?	沒有辦法，只能持續觀察，看是否spontaneous regression/ multiorgan involvement。(可能的indicators：ulcer, necrosis, eosinophils, a solitary lesion, tendency to limb)
Treatment: Single-system disease
Single-system disease(bone/skin)的治療原則為何?	Nonaggressive
小孩皮膚的single-system disease的治療原則為何?	Observation
有哪些外用藥可用?	Steroids (topical/IL), tacrolimus,  imiquimod, nitrogen mustard(只限成人)
全身性用藥有哪些選擇?	Steroids, antimitotic drugs(chemical therapy),thalidomide, indomethacin
非藥物治療有哪些選擇?	Skin: PUVA/NBUVB/lacer; Bone: radiotherapy, curratage
局部的periorificial eosinophilic granuloma可用何種方式治療?	CO2 laser therapy(直接破壞)
Children的bone lesions有哪些和成人相異的治療選擇?	Oral indomethacin(1–2.5 mg/kg/day for 5-12months) IL steroid: growth plate/teeth.(避免破壞正常結構)
Treatment: Multiple-system disease
Multiple-system disease最適合的化療為何?	vinblastine±glucocorticoids(methylprednisolone)
Multiple-system disease的ultiagent regimens包括哪些藥?	Vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and chlorambucil
Refractory and advanced cases還可用哪些化療用藥?	Cyclosporine, interferon-α2, and 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA, cladribine)
承上，何種藥的效果較好?	Cladribine(monotherapy即有良效)
病人的哪些特性會影響Cladribine效果?	Age：>2 y/o效果較好
Cladribine會有哪些副作用?	BMsuppression: transient neutropenia, T-cell suppression, absolute monocytopenia(抑制mononuclear phagocyte的結果) Autoimmune hemolytic anemia, severe skin rashes
Cladribine和預後有什麼關係?	高風險病人若對cladribine效果不好，死亡率高